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Inibidores do Ponto de Verificação Imune: Podcast com Laura Petrillo 2

Inibidores do ponto de verificação imune. Eles são revolucionários e transformam o tratamento do câncer. Eles encolhem tumores e prolongam a vida. Além disso, eles têm um perfil de efeito colateral melhor do que as terapias tradicionais para condições como câncer de pulmão metastático; portanto, quando aqueles com status de desempenho realmente ruim não conseguem tolerar a quimioterapia tradicional, os inibidores do ponto de verificação imunológico são uma opção atraente. Mas eles deveriam ser?

Conversamos no podcast de hoje com Laura Petrillo, uma clínica de medicina paliativa e investigadora no Massachusetts General Hospital e na Harvard Medical School. Laura foi a primeira autora de um artigo publicado no Cancer intitulado “Status de desempenho e cuidados no final da vida entre adultos com câncer de pulmão de células não pequenas que recebem inibidores imunes do ponto de verificação”.

Neste estudo, Laura analisou 237 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançadas que iniciaram inibidores do ponto de verificação imune de 2015 a 2017. Ela descobriu que aqueles com status de desempenho prejudicado tiveram sobrevida significativamente menor após o tratamento com esses medicamentos do que aqueles com desempenho melhor. status. Eles também recebem inibidores do ponto de verificação imune perto da morte com mais frequência do que aqueles com melhor status de desempenho e descobriram que aqueles que receberam inibidores do ponto de verificação imune perto do final da vida tiveram menor uso em hospitais e aumento do risco de morte no hospital.

Juntamente com o que devemos pensar sobre os resultados deste estudo, falamos sobre os efeitos colaterais comuns dos checkpoints imunológicos que os geriatras e clínicos em cuidados paliativos devem conhecer, o custo desses medicamentos e as diferenças com os diferentes tipos de tratamentos contra o câncer, como ” terapias direcionadas “.

por: @ewidera

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TRANSCRIPT


Eric: Bem-vindo ao Podcast GeriPal. Este é Eric Widera.

Alex: Este é Alex Smith em quarentena. Bem, na verdade não estou em quarentena. Acho que estou em …

Eric: Você é social se distanciando.

Alex: Sou um distanciamento social, sou … como chamamos? Não é um bloqueio.

Laura: Abrigo no lugar.

Alex: Sim, eu estou no abrigo, é o que eu sou.

Eric: E isso vai sair um pouco da nossa gravação – em 18 de março – ainda estamos no meio da pandemia. Esperançosamente, para evitar o surto, veremos o que acontece quando realmente publicarmos isso, mas temos um convidado especial conosco hoje.

Alex: Então, temos Laura Petrillo, que é Pesquisadora em Medicina Paliativa no Hospital Geral de Massachusetts e na Harvard Medical School, e Laura esteve em nosso podcast anteriormente quando estava na UCSF como pesquisadora de cuidados paliativos e depois como pesquisadora. Bem-vindo de volta, Laura.

Laura: Muito obrigado por me receberem, ótimo estar aqui.

Eric: Então, falaremos sobre um tópico realmente importante nos cuidados paliativos e na geriatria. São inibidores de controle imunológico. Vamos aprender um pouco sobre eles, mas importante também falaremos sobre alguns dos resultados em que Laura fez uma ótima pesquisa com um artigo publicado recentemente no Cancer intitulado Performance Status in End of Life Cuidados entre adultos com câncer de pulmão de células não pequenas que recebem esses inibidores do ponto de verificação imune. Teremos um link para o artigo nas notas do programa. Mas antes de mergulharmos no artigo, sempre solicitamos uma solicitação de música. Você tem um pedido de música para Alex?

Laura: Sim, na verdade. Eu estava pensando no Radiohead, No Surprises.

Alex: OK. E esta é a letra mais deprimente que eu já cantei no GeriPal Podcast. Você pode compartilhar conosco por que você escolheu essa música?

Laura: Quero dizer, acho que parte do que falaremos eventualmente é apenas que é útil saber o que está acontecendo com qualquer terapia em que você embarque, e então uma coisa que eu acho que espero que este artigo e outro tipo de evidência do mundo real comece mostrar é que existem riscos e encargos imprevisíveis para o tratamento. E assim, em qualquer tipo de consentimento informado, conversa sobre riscos / benefícios, não deve haver surpresas.

Alex: Ah, sem surpresas. OK.

Laura: … Sem surpresas. Sim. Não era tão escuro quanto a letra sugeria.

Alex: Ótimo. Aqui vamos nós.

Alex: (cantando)

Eric: Sinto sua falta no meu escritório, Alex. Não posso controlar sua mistura aqui.

Eric: Prometo que não vou realmente inserir a versão real do Radiohead. [laughter] Então, Laura, inibidores de controle imunológico. Como você se interessou por esse assunto?

Laura: Portanto, a imunoterapia, que é apenas o tipo de toda a classe de medicamentos que usa o sistema imunológico para combater o câncer, é uma espécie de novo paradigma de tratamento contra o câncer, incrivelmente importante, que transforma o cenário para tantos tipos diferentes de câncer. E assim como um clínico de cuidados paliativos, atualmente eu me preocupo principalmente com pessoas que têm câncer, e apenas vendo pessoas vivendo mais, têm resultados realmente diferentes com a imunoterapia do que com a quimioterapia tradicional. E, no entanto, também notei que havia diferenças em algum tipo de experiência de final de vida que as pessoas estavam tendo e queriam apenas ver o que podíamos ver nos dados e explorar um pouco sobre o que está acontecendo com pessoas que estão normalmente não representado em ensaios clínicos.

Eric: E eu poderia perguntar, quando você embarcou nisso, o que você estava vendo como botas no chão, no que diz respeito a preocupações ou diferenças?

Laura: Sim, então as pessoas que podem estar familiarizadas com os inibidores do ponto de verificação imunológico e a imunoterapia podem vê-lo nas notícias, Jimmy Carter recebendo imunoterapia para o câncer e tendo uma resposta maravilhosa, e outras, e muitas coisas na mídia, apenas algumas dessas histórias incríveis de pessoas tendo boas respostas à imunoterapia. Mas uma das frases que estava meio que pulando clinicamente era: “Ninguém morre sem imunoterapia” e isso ocorreu porque, ao contrário da quimioterapia, que quimioterapia citotóxica, que pode ser tão tóxica com tantos efeitos colaterais no final da vida. Quando você pensa em riscos e benefícios e meio que enquadra essas conversas, existem essas vantagens realmente claras entre se sentir pior com a esperança de ganhar mais tempo, em vez de se concentrar na qualidade de vida, e acho que quando esses agentes começaram pela primeira vez para apresentar alguns resultados incrivelmente esperançosos para um subconjunto de pacientes e, em certos tipos de câncer, havia a sensação de que eles eram melhor tolerados.

Laura: Eles têm toda uma gama de efeitos colaterais das bananas, sobre os quais podemos falar separadamente. Mas, no início, eles parecem ser melhor tolerados em geral, e então o sentimento é meio que por que não? Se alguém não puder receber quimioterapia, eles já receberam quimioterapia, eis algo que é mais bem tolerado. Qual é o mal em tentar um desses agentes potencialmente milagrosos para alguém que de outra forma estaria em transição para um hospício?

Laura: E assim, os inibidores do ponto de verificação imunológico estão mais ou menos … existem indicações diferentes em diferentes tipos de câncer. Eles são mais amplamente utilizados em melanoma, câncer de pulmão, cabeça e pescoço, câncer de células renais. Existem muitos … são vários tipos de câncer, mas variam em termos de sucesso. Eles são muito bem-sucedidos no melanoma e no câncer de pulmão, têm sido úteis e amplamente utilizados. Portanto, quando foram aprovados pela primeira vez para câncer de pulmão, eles foram aprovados naquele cenário de segunda linha, para pacientes previamente tratados, e acho que isso afetou essa atitude em relação a experimentá-los antes de fazer uma transição para um atendimento focado no conforto.

Alex: Hum-hmm (afirmativo). Dando um passo atrás, podemos descrever para o nosso público quem, alguns dos quais já ouviram falar de inibidores do ponto de verificação imune ou imunoterapia, alguns dos quais não. O que é um inibidor do ponto de verificação imune em termos realmente leigos e quais são alguns exemplos de nomes de medicamentos com os quais eles podem estar familiarizados?

Laura: Absolutamente. Portanto, em termos gerais, a maneira como a imunoterapia funciona é tentar ativar o sistema imunológico para combater o câncer. E assim, em geral, quando o sistema imunológico vê algum tipo de invasor, como uma bactéria ou um vírus, é ativado para reconhecer não a si mesmo. Mas as células cancerígenas normalmente fecham isso da mesma maneira que nossas próprias células fecham essa resposta. E assim, os inibidores do ponto de verificação imune inibem essa inibição do sistema imunológico. Eles dizem: “O sistema imunológico, vamos lá, ataque as células cancerígenas”, porque esse tipo de escudo não serve mais para proteger as células cancerígenas. Então eles ativam isso … eles inibem o caminho que está inibindo a resposta imune. E é por isso que, em parte, temos esses eventos adversos imunes realmente loucos, o tipo de efeitos colaterais dos inibidores de ponto de verificação, porque o sistema imunológico é ativado de maneira inespecífica e pode … não totalmente inespecífico, mas o sistema imunológico é ativado e, em seguida, pode atacar outros tecidos do corpo.

Alex: Hum-hmm (afirmativo).

Eric: Você pode nos contar alguns dos efeitos colaterais comuns que devemos conhecer tanto em geriatria quanto em cuidados paliativos?

Laura: Sim absolutamente. Portanto, curiosamente, os efeitos colaterais mais comuns são muito inespecíficos. Então eles são fadiga, náusea. Mas existem efeitos colaterais muito importantes, como pneumonite, que é uma inflamação nos pulmões, obviamente, e pode causar sérios problemas respiratórios; colite, atacando as células intestinais e causando diarréia com sangue; e erupção cutânea é comum. Mas existem ainda mais efeitos colaterais tóxicos, como miocardite, que podem ter uma alta taxa de mortalidade. Portanto, a maioria das fatalidades dos inibidores do ponto de verificação imune é de alguns dos eventos adversos relacionados à imunidade mais graves, como miocardite e pneumonite. Existem alguns outros selvagens. Existem efeitos colaterais neuro que podem atacar o sistema neuromuscular e, portanto, causar efeitos colaterais que podem ser paralisantes. E então há mielite transversa. Eu já vi muitas coisas loucas.

Laura: E basicamente qualquer sistema no sistema imunológico pode ser … qualquer sistema no corpo, desculpe, não no sistema imunológico. Qualquer sistema no corpo pode ser atacado e causar efeitos colaterais que às vezes imitam doenças auto-imunes conhecidas, mas às vezes são fenômenos inteiramente novos, e estamos aprendendo ativamente sobre eles agora em tempo real com os pacientes. Há alguns que foram observados em ensaios clínicos, mas certamente há mais que estão se tornando mais claros à medida que avançam no horário nobre.

Alex: E quais são alguns dos medicamentos ou drogas comuns, nomes desses inibidores do ponto de verificação imunológico com os quais nosso público pode estar familiarizado?

Laura: Sim absolutamente. Portanto, o pembrolizumabe é o que é comumente usado no câncer de pulmão, sobre o qual falaremos, geralmente usado em combinação com a quimioterapia com gibão de platina. E então o Nivolumab é outro, Ipilimumab. Então você pode ouvir Ipi e Nivo. Eles têm esse pequeno bonitinho chamado Ipi, Nivo, Pembro.

Eric: Isso é ótimo, porque eu nunca sei como pronunciar isso.

Laura: Sim.

Alex: Termina em mab, essa é a chave.

Laura: Sim, mas isso não é … não é específico. Há outros…

Alex: Existem outros medicamentos que terminam em mab que não são inibidores do ponto de verificação imune.

Laura: Sim. Sim. Mas os que você verá com mais frequência são Nivolumabe, Pembrolizumabe, Ipilimumabe, Atezolizumabe, sim. Esses são alguns deles …

Alex: Esses são os nomes genéricos. Quais são os nomes de marca para esses, caso nosso público tenha ouvido falar de alguns deles?

Laura: … Sim. Yervoy, Opdivo e Keytruda.

Alex: Keytruda.

Eric: Keytruda, os comerciais da Keytruda.

Laura: Sim exatamente.

Eric: Eu acho que todos os mabs são anticorpos monoclonais, e então-

Laura: Isso é verdade.

Eric: … Sim, e então você meio que vai de lá.

Laura: Sim. Mas não, acho que nem todos os mabs são inibidores do ponto de verificação. Portanto, os inibidores do ponto de verificação são os inibidores de PD1 ou CTLA4. Então, ambos estão trabalhando nesse caminho que ajuda o câncer a se esconder do sistema imunológico ou impede que o câncer se esconda no sistema imunológico.

Alex: Hum-hmm (afirmativo). Isso é ótimo. Mais alguma coisa que possamos saber sobre os inibidores do ponto de verificação imunológico?

Laura: Sim, quero dizer, acho que a principal coisa a saber é que, em ambientes como o melanoma, por exemplo, eles estão tendo um efeito tão drástico na sobrevivência. Então, melanoma metastático, a sobrevivência após um diagnóstico seria menos de um ano. Anteriormente, quando estávamos na era pré-imunoterapia … havia a IL2, que também funcionava afetando o sistema imunológico, mas não era muito bem tolerada e, portanto, não era muito usada. Mas, quando surgiram os inibidores do ponto de verificação imunológico, agora temos pacientes vivendo anos. E, para alguns oncologistas, usará a palavra cura para pessoas com melanoma metastático. Então é-

Alex: Uau.

Laura: … uma enorme diferença, e isso não acontece … esse tipo de resultado não acontece para todos os pacientes que recebem esses medicamentos, mas a esperança desse tipo de longo prazo, eu uso a palavra tipo de resposta durável em vez de curar, porque acho que ainda estamos aprendendo. Mas há apenas a esperança de que essa seja a droga milagrosa. E eu meio que estou em alguns grupos de pacientes do Facebook falando sobre esses medicamentos e eles estão tão empolgados e emocionados com o tipo de resposta de longo prazo que eles tiveram, e eu já tive muitos pacientes, também, quem apenas está vivendo. Eles não esperavam viver até a formatura do ensino médio de sua filha e estão vivendo até a formatura da faculdade. E é que eles nem sabem … isso é tão incrível.

Laura: Há uma enorme quantidade de otimismo, e eu acho que isso é justificável, e essas são drogas realmente empolgantes que estão transformando a paisagem, surgindo combinações e maneiras de torná-las ainda mais eficazes e outras maneiras de usar o sistema imunológico para combater o câncer, que são diferentes tipos de imunoterapia … o hype e o entusiasmo, na verdade, são justificados. Eu acredito, mas acho que apenas do ponto de vista do tratamento de suporte, há muito a entender e também muito para entender para todos os adultos, não apenas aqueles que estão em ensaios clínicos. Por isso, decidimos fazer esse estudo.

Eric: Sim. Então, quero dizer que é uma boa maneira de … estamos vendo muitas pessoas entenderem isso, até pessoas com status de desempenho excepcionalmente ruim, e como elas realmente respondem a esses novos tratamentos? Deseja nos contar um pouco sobre o que você fez neste estudo, resumir até quem foi incluído e o tipo de método?

Laura: Claro, absolutamente. Assim, em ensaios clínicos, como você sabe, eles geralmente limitam pessoas que limitam participantes a pessoas que não têm muitas comorbidades e que têm um bom status de desempenho, que é o jargão oncológico do status funcional, que simplesmente são não limitado em suas atividades da vida diária ou em sua quantidade de atividade de qualquer forma. E, portanto, não é uma população totalmente representativa, principalmente de pacientes com câncer tratados anteriormente. E assim, e em nosso estudo, fizemos um tipo de estudo no mundo real, e incluímos todas as pessoas que receberam inibidores do ponto de verificação imune por um período de tempo, por cerca de dois anos, e apenas analisamos o resultado de sua sobrevivência. Portanto, o período de tempo em que receberam o inibidor do ponto de verificação. Além disso, analisamos outros tipos de resultados de utilização da assistência médica em fim de vida. Incluímos pessoas que tinham todos os tipos, todos os níveis de status de desempenho, em oposição aos ensaios clínicos, limitados ao status de desempenho zero ou um. O status de desempenho para pessoas vivas chega a quatro, e, geralmente, pessoas com pior status de desempenho, status de desempenho dois, três, quatro, certamente quatro, mas dois, três mesmo, são limitadas ao receber quimioterapia em geral.

Alex: Você pode nos lembrar como seria o status de desempenho de dois, três ou quatro?

Laura: … Sim, absolutamente. Portanto, o status de desempenho dois não está mais funcionando, acima de 50% do dia. Quero dizer, é assim que essas coisas são classificadas, e são clinicamente determinadas pelo médico assistente, e há um enorme tipo de variabilidade de pessoa para pessoa, entre pacientes e médicos, e como eles medem o status do desempenho. E eu diria que, em geral, os médicos provavelmente terminam um pouco com os níveis de status de desempenho para justificar o tratamento de pacientes, mas-

Alex: Então, arredonde para baixo o significado mais próximo de zero, o fim do espectro –

Laura: … Dar às pessoas o benefício da dúvida.

Alex: Hum-hmm (afirmativo).

Laura: E eu acho que definitivamente não atribuo má vontade a isso. É meio que dar às pessoas a chance de receber tratamentos.

Alex: Então, o status de desempenho de dois, você está dizendo, não seria elegível para um ensaio clínico, e você acabou de descrever isso como alguém que é, se está trabalhando, se está trabalhando, se está … pode não estar mais trabalhando.

Laura: Eles não-

Alex: Devido à doença, eles ainda podem estar se levantando e cuidando de si mesmos, realizando suas atividades e a vida cotidiana, e-

Laura: Sim … e não haveria atividades de trabalho, capazes de realizar trabalhos leves. Sinto muito, não, o trabalho leve era um, e então dois são cuidados pessoais, mas nenhuma atividade de trabalho.

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Eric: E para aqueles que querem ver o ECOG, também o colocaremos em nosso site, para que você possa ver a diferença entre um e quatro. Cinco é o mais simples, que está morto. Na verdade, nunca vi alguém codificar com cinco anos, mas acho que as pessoas vêem.

Laura: Sim, geralmente não está no topo de sua mente …

Eric: E você analisou a diferença entre o status de desempenho no ECOG de zero um, versus maior que dois, certo?

Laura: Sim, e fizemos subanálises do ECOG apenas dois, porque há muito interesse nesse grupo em particular. Eu acho que as pessoas se sentem menos fortemente com três ou quatro, tratando-as. Eu acho que você pode defender mais um tipo de medidas focadas no conforto em geral, mas o PS2, em um lugar onde você pode estar preocupado em fazer quimioterapia, mas pensando em outro medicamento que poderia ser melhor tolerado, isso é meio que … você realmente quero pensar cuidadosamente sobre riscos e benefícios e, claro, sobre preferências.

Alex: Hum-hmm (afirmativo). Dois não soam … quero dizer, estou apenas tentando convertê-los em pacientes que já vi ou escalas de incapacidade com as quais estou mais familiarizado, então, o lado geriátrico das coisas, ou uma escala de desempenho paliativo, dois não ‘ na verdade, parece tudo isso desativado, francamente.

Laura: Certo, e acho que trabalhar é algo difícil de usar. Existem muitas razões para não trabalhar, mas isso pressupõe que essa atividade e limitação se devam a câncer e sintomas de câncer.

Alex: Hum-hmm (afirmativo).

Laura: Mas é a principal coisa que nós, oncologistas, usamos e é usada nesses ensaios clínicos, é por isso que nós … foi isso que incluímos. E queríamos incluir esse grupo que compreende grande parte das pessoas que são, que têm câncer metastático e que estão sendo excluídas, e que estão recebendo esses medicamentos e que recebem aconselhamento de sua equipe de oncologia, potencialmente, sobre o que sua sobrevivência pode ser como. Mas isso é meio que obtido de um grupo diferente.

Alex: Parece que em seu estudo você teve 35% dos pacientes com um status de desempenho igual ou superior a dois.

Laura: Direita.

Alex: Não teria sido inscrito em um ensaio clínico.

Laura: Hum-hmm (afirmativo). Exatamente, sim. Sim.

Eric: … E cerca de cinco por cento com um ECOG de três, e essas pessoas podem … são capazes de autocuidado limitado, mas principalmente confinadas à cama ou cadeira por mais de 50% do dia. Portanto, cerca de um em cada 20 está recebendo isso em sua amostra, mais uma vez, cinco por cento.

Laura: Sim, uma quantidade pequena, pequena. E acho que há algum viés de sobrevivência aqui, porque você pode pensar que as pessoas que meio que passaram pela primeira rodada de quimioterapia ou primeira linha ou duas da terapia e que não fizeram uma opção de transição para o conforto, No atendimento focado, há certas pessoas que meio que fazem essa transição antes de pensar em outra linha. Portanto, é uma consideração que há um pouco de viés de sobrevivência no grupo tratado anteriormente.

Eric: O que você achou?

Laura: Então, quando analisamos a sobrevivência de acordo com o status do desempenho, uma coisa é … mais um tipo de observação antes de irmos para lá, é que pode ser difícil dizer a diferença entre o tipo de significado prognóstico e preditivo do status do desempenho ou status funcional em geral. Porque se você pensa, aceita todos os que têm esses diferentes níveis de status de desempenho e segue a sobrevivência deles depois … coisa semelhante acontece com a idade. As pessoas vão viver menos tempo. Quero dizer, estes são preditivos de … estes são preditores independentes de sobrevivência, certo?

Laura: Então, fazendo isso por conta própria, apenas dizendo que a sobrevivência … o que descobrimos, em última análise, foi que eles vivem menos tempo. Punchline, eles vivem menos, e eu posso lhe dar os números em um segundo. Mas é … o que eu acho que precisamos fazer é saber o que não fomos capazes de fazer, o que seria ótimo, mas não podemos fazer, devido à maneira como este é um estudo de coorte retrospectivo. ser capaz de dizer entre as pessoas que tiveram um status de desempenho de ECOG igual a dois, se tivessem um inibidor de ponto de verificação versus não tivessem um inibidor de ponto de verificação, quanto tempo viveriam? E isso nos daria algum tipo de significado preditivo, uma percepção do valor preditivo disso, do status de desempenho nesse resultado. Mas, não temos essa capacidade. Não fizemos um estudo randomizado. Fizemos um estudo retrospectivo. Portanto, sabemos que tem um significado prognóstico para ter um status de desempenho pior.

Laura: E o que descobrimos foi que, entre as pessoas com status de desempenho igual a zero ou um, a sobrevida global mediana; portanto, se você adotou a curva dos pacientes, o meio dessa curva foi de 14,3 meses no status de desempenho zero um grupo e em o status de desempenho dois ou maior grupo foi de quatro meses e meio. Tão realmente diferente. Se olhares para as curvas da Kaplan Meier, é apenas uma forma realmente diferente, que cai muito mais acentuadamente do grupo PS2 ou superior.

Alex: Hum-hmm (afirmativo). Então, acho que o ponto aqui é que os inibidores de ponto de verificação não são uma droga milagrosa para pacientes que têm algum grau de incapacidade e câncer de pulmão de células não pequenas.

Laura: Então, acho que uma coisa a ter em mente é que não sabemos o que teria acontecido. Nós não temos o contrafactual o que teria acontecido com esses pacientes se eles não tivessem recebido, e nós também, a sobrevida global mediana é a mediana, e então vamos … existem alguns pacientes que viveram Um tempo. E eu acho que uma coisa é outra coisa importante a ser observada, há muitos tipos de advertências e antecedentes a serem dados aqui, mas para alguns dos inibidores de ponto de verificação, existem até … para todos os inibidores de ponto de verificação, mesmo que não os inibidores do ponto de verificação serão bem-sucedidos, pelo menos no câncer de pulmão pode ser previsto de alguma forma pela presença do receptor, então o PDL1, o receptor desses, indica que esses medicamentos, que o tumor pode ser sensível. E, portanto, que antecedeu, ou este estudo meio que antecedeu o uso generalizado do teste PDL1. Portanto, pode ser que exista um subgrupo que se dê bem aqui, que pode ser indicado pela presença de PDL1, e pode ser que sem eles, as pessoas tenham piorado.

Laura: Portanto, o que podemos dizer claramente é que as pessoas com pior status de desempenho não se saem exatamente tão bem quanto as pessoas com status de desempenho zero ou um. Portanto, você não pode extrapolar esses resultados de ensaios clínicos quando estiver conversando com um adulto com comprometimento funcional.

Alex: Hum-hmm (afirmativo).

Eric: Bem, eu vou empurrar você, Laura. Depois de fazer este estudo e obter os resultados que você obtém, ele informa o que devemos fazer de maneira diferente, talvez em geriatria ou em cuidados paliativos, quando cuidamos de pessoas que podem estar pensando em iniciar esses medicamentos ou estão neles?

Laura: Então, acho que precisamos passar para a segunda parte das descobertas, porque acho que essa é uma peça importante para informar essa conversa.

Laura: Então, parte do que eu estava curioso para a minha experiência clínica era se continuar com essa idéia de ninguém morre sem um inibidor de ponto de verificação, isso é … existe um custo de oportunidade em termos das conversas que as pessoas estão tendo sobre o fim de vida, sua preparação para o fim da vida, como estão recebendo seus cuidados e se fizeram transições na maneira como esses cuidados estão sendo prestados. E então analisamos o … primeiro analisamos o tipo de proporção de pacientes que estavam recebendo inibidores de ponto de verificação muito perto do fim da vida, porque apenas com o precedente do tipo de quimioterapia nas últimas duas semanas de vida e em sendo o último mês de vida um indicador real de como a utilização dos cuidados de saúde no final da vida, sabemos que isso se correlaciona com o aumento da morte no hospital, aumento da hospitalização, diminuição do tipo de hospício e cuidados focados no conforto. Então, olhamos para ver se o mesmo era verdade aqui, se as pessoas que receberam inibidores de ponto de verificação perto do fim da vida também tiveram diferenças no final da vida, elas receberam, se esse tipo de saudação Mary se aproxima do tipo de fim de vida O tratamento previne qualquer tipo de atendimento que nós … nem toda pessoa acredita que esse é o tipo ideal de atendimento. Mas se, em geral, atrasar esse tipo de cuidado no final da vida.

Laura: E nós fizemos. Descobrimos que os pacientes eram menos propensos a receber cuidados paliativos, eram mais propensos a morrer no hospital e eram mais propensos a serem hospitalizados no último mês de vida do que as pessoas que não receberam inibidores de ponto de verificação em o último mês de vida. Por isso, foi semelhante à quimioterapia, algo que afetou o resultado no final da vida. E eu acho que você pode … faz sentido. Isso é lógico. As pessoas estão recebendo inibidores do ponto de verificação, elas podem ter um desses efeitos colaterais malucos, ou você pode ter aumentado a suspeita de um desses efeitos colaterais e, por isso, algo que pode ser o sintoma do progresso do câncer ou apenas um sintoma relacionado ao câncer pode um momento em que estamos tentando entender e aprender mais sobre esses eventos adversos relacionados ao sistema imunológico pode levar à admissão em maior grau. Então as pessoas foram hospitalizadas com mais frequência. Na verdade, eles experimentaram esses efeitos colaterais, e acho que esse foi o motivo de algumas dessas internações e, apenas, a outra coisa a saber é que leva um tempo para ter uma resposta. Você precisa fazer o sistema imunológico funcionar, e as pessoas cujo câncer estava na linha do tempo estão perto do fim da vida, e você não tem necessariamente esse tempo para que o efeito funcione.

Laura: Então você nunca sabe quando vê um paciente na sua frente há quanto tempo ele tem, mas o status funcional é uma das nossas melhores pistas, certo? Então você acha que temos alguns pacientes que têm um tipo de status funcional piorado, e eles podem estar perto do fim da vida, e não é totalmente benigno necessariamente dar a eles um inibidor de ponto de verificação apenas no sentido de que isso pode atrasar alguns dos o tipo de transição nos cuidados que ajudaria as pessoas a ter esses … evitar intervenções onerosas no final da vida e ter cuidados mais focados na qualidade de vida no final da vida.

Alex: Hum-hmm (afirmativo). Quão caras são essas?

Laura: Caro. Sim.

Alex: Sim. Estavam falando-

Laura: Dezenas de milhares de dólares.

Alex: … dezenas de milhares de dólares …

Laura: Sim.

Alex: E normalmente administrado como infusão uma vez a cada …

Laura: A cada duas a três semanas.

Alex: Duas a três semanas, sim. Medicamentos incrivelmente caros. Seria difícil para um hospício justificar o pagamento de um desses medicamentos, porque isso lhes custaria tanto dinheiro que significaria que eles teriam que fazer trocas em termos de outros serviços que poderiam fornecer aos pacientes.

Laura: Sim, e acho que há outras situações em que … meu interesse geral é uma espécie de novas terapias contra o câncer e um tipo de cuidados de suporte e cuidados paliativos para elas, e particularmente ajudar as pessoas a entender os riscos e benefícios e a entender seu prognóstico. no estudo destes. Então, eu penso muito sobre terapias direcionadas também, e pessoas que têm câncer que é viciado em oncogene, e nessas situações, na verdade, algumas das terapias orais direcionadas podem ser realmente paliativas e meio que a ideia de continuá-las em hospício faz muito sentido.

Alex: E esses são centavos, como morfina. Aqueles são realmente baratos.

Laura: Não, eles também são caros, mas na verdade vejo um caso diferente para eles, porque continuá-los mesmo além da progressão pode ser paliativo e aliviar os sintomas, enquanto aqui você está meio que fazendo isso … é como uma aposta . Não há garantia de que você terá uma resposta. Talvez você tenha, sei lá, 20 ou 40% de chance de ter uma resposta e, se tiver, é uma esperança para esse tipo de resposta a longo prazo. E assim foi o pensamento, tente, veja se funciona. Quero dizer, há histórias muito incríveis de pessoas entrando no hospital. Um de nossos oncologistas tem uma história sobre uma pessoa que entra com um tipo de melanoma metastático com doença leptomeníngea e recebe uma ou duas doses de inibidores do ponto de verificação e sai da clínica.

Alex: Uau.

Laura: Quero dizer, há apenas … realmente incrivelmente, meio que ressurgindo das histórias mortas sobre esses medicamentos, e acho que se, principalmente se os médicos os viram, estão realmente hesitantes em ocultar algo assim. Os pacientes ouviram falar sobre isso nas notícias e também estão interessados. Quero dizer, eu acho que … eu entendo totalmente de onde vem o interesse, mas acho que o importante é ter conhecimento completo desse tipo de troca potencial entre o benefício potencial, dando esse rolar dos dados para ver se você tem esse efeito versus o que outras coisas poderiam estar se movendo para se preparar para o fim da vida.

Alex: Eu tenho mais duas perguntas. O primeiro é que você mencionou terapias específicas e as distinguiu da imunoterapia, inibidores do ponto de verificação imunológico. Você poderia nos dar uma espécie de entendimento leigo sobre o que são as terapias direcionadas e como isso é diferente da imunoterapia?

Laura: Sim. Às vezes, e isso é uma ressalva, porque há muito jargão. Às vezes, as pessoas dizem que a imunoterapia e os inibidores do ponto de verificação imune são direcionados, o que é muito confuso porque estão direcionados para a via PD1 e o tipo de resposta imunológica, mas, em geral, a terapia direcionada parece ser usada mais para medicamentos que visam especificamente oncogenes superexpressos ou oncogenes que estão impulsionando o crescimento do câncer. Então, exemplos seriam tipo BRAF e melanoma, ou EGFR, [inaudible 00:33:09] e outros oncogenes no câncer de pulmão. So this is where there’s just a clear gene that has been mutated or copy number kind of increased, or rearranged, so that they are, that gene is really driving the tumor growth. And then the drugs that target that just shut it down, so they work in a different way. They’re really specific, and that’s why they’re called targeted. They’re really specific for their target, and they do have side effects, although kind of … particularly in lung cancer is what I’m most familiar with. Some of the newer generation are better tolerated. But they just, they’re oral drugs, they … still expensive, still fancy, and it’s just, it’s different.

Laura: Immunotherapy, the class of immunotherapy includes immune checkpoint inhibitors, but also includes things like card key therapy, and TILs, tumor infiltrating lymphocytes. So there’s just a different class of cancer treatment.

Alex: Mm-hmm (affirmative).

Eric: Laura, can I ask you, one last question from my end, I think Alex said he had one more question. Now you did this in an academic medical center, I can only guess which one, which probably also had a lot of access to palliative care for these folks.

Laura: Sim.

Eric: Do you suspect that maybe if you went into other … again, it’s so hard because it’s a very specific type of academic medical center that a lot of people go to from other places, do you suspect if you looked elsewhere you’d either see worse numbers as far as hospice use and those types of things? Or better numbers? How should we think about generalizability of your foundings that you saw here?

Laura: It’s a great question. So one thing that sort of tips off what our end of life experience is like here is just the hospice rate. I mean there was just, compared to the national average, we had a really high rate of just hospice referral in general here.

Eric: I’m shocked. Really high.

Laura: Really high. Really, really high. We do have a lot of palliative care here, and a lot of outpatient palliative care, early integrated.

Alex: Early integrated.

Eric: 71% of all of the patients received hospice services. 68 for those with performance status between zero one, and 55 for greater than two. Or, 75% for greater than two. So really not …

Laura: Yeah. And yet we saw differences. So I mean, I think that they’re … and there wasn’t really differences in, I couldn’t look at receipt of palliative care, actually, because we have so many palliative care studies here that people were getting palliative care through other studies, so it wasn’t necessary that they were referred by their clinicians independently, so I couldn’t look at that as a factor in some of these end of life outcomes necessarily. I did look at clinician behavior, because that is one of the hugely impactful things for a hospice referral. But no, I mean I think that certainly the performance status findings, I think, are relevant in different places, just thinking about, just have pause when you’re thinking about counseling a patient who has a functional status limitation. In recommending or at least feeling like there’s limited harm because they’re better tolerated, just thinking about the range of potential drawbacks I think would be important.

Laura: And then in terms of the end of life outcomes, I think that there is likely to be similar patterns of higher utilization given the kind of side effects, the just difference in overall mode of care, the insurance issue. I think the insurance thing is kind of one of the clearest things that probably drove this kind of needing to continue with kind of our standard gear of medical care when somebody is not on hospice, if you’re receiving these type of drugs, which would land someone in the hospital with any type of change in their symptoms. So, I think that all of those things are likely happening elsewhere. And I’ll just say too, we presented this work at the ASCO Supportive Care Symposium last year, and so many people came up and were kind of taking pictures and sending it to their colleagues being like, “Oh, yeah. I have seen this, I’ve been worried about this, I’ve been thinking about, I want to be able to talk with people. I know that it’s different.” They’ve seen that their patients are not necessarily mimicking the clinical trials, and they’re making differences in the kind of end of life care they’re receiving. So that was pretty validating, just to know that at least anecdotally people felt like they had a shared experience.

Eric: Alex did you have a last question?

Alex: No, that was my last question about the implications for clinical discussions. That’s great.

Eric: Well, Laura, I want to thank you for joining us today.

Laura: Thanks so much for having me.

Eric: I really appreciate it, again, given everything that’s going on here. How about we end with a little bit more of that depressing song, Alex?

Laura: The depressing song gives it away, right? We’ve been able to talk about a non-Covid topic for this amount of time…

Alex: It’s true that at least at this time the majority of patients were taken care of. In fact, all of the patients are, palliative care service do not have Covid. That may change over time, and may have changed by the time this podcast comes out. But, we’ll go back to this song that has the lyric, “I’ll take a quiet life, a handshake of carbon monoxide.” [laughter] …think of just how grim that lyric is.

Alex: (singing)

Laura: Very nice.

Eric: Laura, a very big thank you for joining us today, it’s always great to see your face and hear you. Alex, it’s good to see you greater than six feet away. And to all of our listeners, thank you for joining us today, and a big thank you to Archstone Foundation.

Alex: Thank you Laura.

Laura: Thanks guys, great to see you.

Eric: Bye everybody.

Laura: Take care.

Alex: Bye.



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