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Bancadas de bacteriologia em funcionamento no laboratório de microbiologia clínica geralmente trazem seu quinhão de perguntas sobre a suscetibilidade de isolados de pacientes. No treinamento, somos ensinados sobre pontos de interrupção – valores clinicamente essenciais que determinam se um organismo é suscetível, resistente ou algo intermediário para um determinado medicamento. Esses valores estão prontamente disponíveis para nós em documentos de orientação (por exemplo, CLSI M100, site da FDA) e são programados em instrumentos para permitir a interpretação automatizada. Mas, você já se perguntou como esses valores são derivados? Dados microbiológicos e farmacológicos brutos, resultados de pacientes e considerações regulatórias devem ser examinados por meio de múltiplas lentes e por muitas entidades diferentes, antes que esses valores cheguem à página impressa e sejam usados ​​clinicamente. Aqui, iremos destacar algumas das “partes móveis” da determinação do ponto de interrupção, um esforço para desmistificar esse processo e obter uma melhor compreensão e apreciação da aplicação clínica dessas medições que salvam vidas. Para ajudar, recrutei dois de nossos notáveis ​​farmacêuticos de doenças infecciosas do UT Southwestern Medical Center para aprimorar esta discussão. É minha esperança que todos aprendamos algo no processo!

Breakpoint Breakdown – O ABC dos MICs e ECVs, mais Farmacologia 101!

Um ponto de interrupção representa uma concentração de antibiótico definida ou zona de diâmetro de inibição que serve como um guardião para o uso de antimicrobianos. Este valor categoriza os organismos como suscetíveis, suscetíveis dependentes da dose, intermediários, resistentes ou não suscetíveis a vários antimicrobianos. Como tal, é um componente indispensável da prescrição de antimicrobianos adequados e eficazes.1 Os pontos de interrupção são definidos por meio de um exame rigoroso dos dados por várias organizações nacionais e internacionais, que discutiremos em uma postagem posterior. Determinar o valor ideal no qual um ponto de interrupção deve ser definido é multifatorial, exigindo uma abordagem multidisciplinar para incorporar dados da bancada e do leito. Agora, se essa introdução pareceu assustadora, não entre em pânico! Vamos começar do início com medições biológicas básicas de suscetibilidade, necessárias para estabelecer um ponto de ruptura. Para aqueles que não trabalham atualmente com microbiologia (ou se já faz um tempo), um entendimento básico dos mecanismos de teste de suscetibilidade é necessário e faremos uma breve revisão aqui. As bactérias serão o foco desta discussão, mas muitos desses conceitos também são amplamente aplicáveis ​​a fungos.

A determinação da suscetibilidade a um antibiótico pode ser avaliada examinando a resposta de um isolado bacteriano à exposição antimicrobiana. No laboratório, isso geralmente é obtido por meio de diluição, em que um isolado pode crescer em algumas concentrações da droga e o crescimento é inibido em outras. A diluição do antimicrobiano pode ocorrer através da aplicação direta do antibiótico em concentrações definidas uniformemente no meio de crescimento (ou seja, diluição em caldo, diluição em ágar) ou utilizando um gradiente de difusão através da mídia quando um antibiótico é aplicado em uma única fonte (ou seja, difusão em disco) ( Imagem 1). A aplicação de concentrações definidas de antibióticos ao meio de crescimento permite que uma concentração inibitória mínima (MIC) seja determinada, enquanto um gradiente de difusão permite que uma zona de inibição seja medida (ZOI). Um MIC é a concentração mais baixa de antimicrobiano que inibe o crescimento do organismo de um isolado. Este valor é exclusivo para o isolado que está sendo testado. No entanto, ao estabelecer uma medição ampla que abrangerá todos os isolados dessa espécie (ou grupo de espécies), como um ponto de interrupção, é fácil imaginar que muito mais dados são necessários.

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Imagem 1. Três métodos de teste de sensibilidade aos antimicrobianos. A difusão em disco Kirby-Bauer gera uma zona de inibição – o diâmetro dessa zona é medido e correlacionado com os dados MIC para estabelecer pontos de interrupção. A diluição em caldo e ágar são dois métodos de diluição que geram diretamente um MIC como ponto final; a menor concentração de antibiótico em que o crescimento é inibido. No experimento de microdiluição em caldo, o isolado 1 tem um MIC de 4μg / mL. No experimento de diluição de ágar, o isolado 2 tem um MIC de 1μg / mL.

Assim, uma primeira etapa na definição de um ponto de interrupção ideal começa com um antimicrobiano em vitro atividade contra um organismo. Um resumo descritivo da faixa de MIC em uma determinada espécie ajuda a definir a distribuição de MIC. Esta análise geralmente inclui MICs de centenas de isolados testados! Esta distribuição de MIC ajuda a definir os valores de corte epidemiológicos (ECV ou ECOFF). Como um ponto de interrupção, esses valores separam a distribuição de MIC em populações bacterianas que são do tipo selvagem e aquelas com resistência. A distribuição de MIC de tipo selvagem visa excluir MICs atípicos que podem representar organismos com resistência adquirida (seja por mutação ou aquisição de determinantes de resistência) refletida por MICs elevados. É provável que um isolado na população com CIM acima do ECV tenha adquirido resistência, enquanto um isolado com CIM inferior ao ECV provavelmente se origina da distribuição de tipo selvagem e carece de mecanismos de resistência adquirida ou suscetibilidade reduzida.2 Tão bom, nós temos um valor de MIC experimental que separa organismos de tipo selvagem daqueles que adquiriram resistência, por que não parar por aí e chamar de ponto de interrupção? A resposta é o ECV não leva em consideração as respostas do hospedeiro, resultados clínicos, local de infecção, farmacocinética / farmacodinâmica, dosagem e uma série de outras variáveis ​​importantes que entram no estabelecimento de um ponto de interrupção clínico. Portanto, o uso de ECVs para a tomada de decisão clínica é um desafio.

Agora que consideramos alguns aspectos do lado microbiológico da equação, vamos trocar de marcha e olhar para o hospedeiro e outros fatores não tratados por um ECV. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) são fundamentais para avaliar a aplicabilidade clínica de um ponto de interrupção. Os parâmetros PK representam como o corpo lida com o antimicrobiano, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, enquanto os parâmetros PD representam o efeito entre o medicamento e o inseto. Tomados em conjunto, os parâmetros PK / PD representam a relação entre a concentração da droga (PK) e o efeito antimicrobiano (PD) ao longo do tempo. Diferentes antimicrobianos têm características distintas de PK e PD, portanto, vários índices de PK / PD são utilizados para determinar as concentrações alvo ideais ou exposições que melhoram a eficácia antibacteriana. Os índices comuns de PK / PD são a porcentagem de tempo em que a concentração da droga livre permanece acima da MIC do organismo (fT> MIC), a proporção da concentração máxima livre da droga (ou pico) para a MIC (fCmax / MIC) e a proporção da droga livre exposição (área sob a curva, AUC) ao longo de um período de 24 horas para MIC (fAUC / MIC) (Imagem 2).3

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Imagem 2. Índices PK / PD comuns

Por exemplo, os antimicrobianos β-lactâmicos requerem 40-60% fT> MIC para eficácia antibacteriana máxima; entretanto, o fT> MIC exato (ou outra exposição) necessária para a eficácia ideal varia entre os diferentes antimicrobianos β-lactâmicos e as espécies bacterianas. É importante ressaltar que a exposição antimicrobiana desejada deve ser obtida com base no ponto de corte estabelecido, o que significa que o β-lactâmico de interesse deve atingir 40-60% fT> ponto de corte. Várias estratégias são empregadas para otimizar os parâmetros PK / PD relativos a um determinado ponto de interrupção (mais sobre isso virá na Parte 2 desta série). Essas exposições-alvo são calculadas a partir dos dados de cada combinação inseto-droga.

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Digno de nota, a exposição antimicrobiana em relação à CIM é freqüentemente baseada nas concentrações sanguíneas dos antimicrobianos. No entanto, este nem sempre é o local da infecção. A mesma combinação bug-droga pode ter vários pontos de interrupção específicos para o local da infecção. Por exemplo, infecções do sistema nervoso central (SNC) podem ter pontos de corte estabelecidos mais baixos em comparação com infecções não relacionadas ao SNC. O uso de um ponto de interrupção inferior melhora o alcance da meta de PK / PD em áreas onde pode haver baixas concentrações de drogas, como o SNC. Para pontos de corte específicos do CNS, apenas organismos com MICs dentro da faixa inferior da distribuição de MIC serão considerados suscetíveis. Com um MIC mais baixo, a exposição PK / PD pode ser mais obtida devido ao potencial de penetração pobre do medicamento no local da infecção.

Os resultados dos dados clínicos são frequentemente considerados o fator mais importante usado para determinar os pontos de corte. Sucessos ou falhas do tratamento de um antimicrobiano contra uma CIM específica podem fornecer validade para um ponto de interrupção estabelecido ou revisão de suporte. Por exemplo, o ponto de interrupção piperacilina-tazobactam para Pseudomonas aeruginosa, foi reduzido de 64/4 mcg / mL para 16/4 mcg / mL devido a um aumento na mortalidade observada em pacientes que tinham organismos com MICs de 32 ou 64 mcg / mL.4 Infelizmente, os dados de resultados clínicos são frequentemente influenciados por outros fatores de confusão além da terapia antimicrobiana e a CIM do organismo, como o controle da fonte e outras intervenções terapêuticas. Além disso, dados clínicos para organismos “resistentes” podem não estar disponíveis, limitando a avaliação do antimicrobiano contra organismos com CIMs elevados.

Por fim, é importante lembrar que os pontos de interrupção não são gravados em pedra e mudam regularmente à medida que mais dados se tornam disponíveis. As razões comuns para as revisões do ponto de interrupção incluem: 1) novos dados de PK / PD sugerindo que o ponto de interrupção é muito baixo ou alto com base na exposição aos antimicrobianos, 2) identificação de novos mecanismos de resistência e 3) novos dados clínicos para sugerir correlação fraca da resposta clínica com o ponto de interrupção estabelecido. Além disso, os métodos microbiológicos podem se tornar mais precisos e, em última análise, afetar a quantificação da MIC.5

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Em resumo, estabelecer um ponto de interrupção não é um processo direto e requer um agregado de informações. Na verdade, estamos apenas arranhando a superfície do processo muito complexo aqui, mas esperamos que isso lance alguma luz sobre a origem desses importantes valores. Vários tipos de dados; microbiológico, farmacológico, em vitro, na Vivo, todos eles criam a história. No entanto, muitas vezes uma imagem completa não está disponível no momento da criação do breakpoint, resultando na necessidade de revisar e atualizar constantemente os breakpoints à medida que mais dados se tornam disponíveis.

Na próxima postagem, discutiremos como os pontos de interrupção são usados ​​na beira do leito.

Referências

  1. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais. Desenvolvimento de Critérios de Teste de Suscetibilidade In Vitro e Parâmetros de Controle de Qualidade, 5ª Edição (M23).
  2. Turnidge J, Paterson DL. Definir e revisar pontos de corte de susceptibilidade antibacteriana. Clin Microbiol Rev. 2007 Jul; 20 (3): 391-408.
  3. Craig WA. Parâmetros farmacocinéticos / farmacodinâmicos: justificativa para a dosagem antibacteriana de ratos e homens. Clin Infect Dis. Janeiro de 1998; 26 (1): 1-10; questionário 11-2. doi: 10.1086 / 516284.
  4. Tam V, et al. Desfechos da bacteremia por Pseudomonas aeruginosa com sensibilidade reduzida a piperacilina-tazobactam: implicações na adequação do ponto de quebra de resistência. Clin Infect Dis. 15 de março de 2008; 46 (6): 862-7.
  5. Humphries RM, Abbott A, Hindler JA. Compreendendo e abordando as revisões dos pontos de interrupção do CLSI: a Primer for Clinical Laboratories. J Clin Microbiol. 24 de maio de 2019; 57 (6): e00203-19.
Breakpoint Breakdown - Lablogatory 4

-Marguerite Monogue, PharmD é uma especialista em farmácia de doenças infecciosas e professora assistente na University of Texas Southwestern Medical Center em Dallas, Texas. Ela está interessada em farmacocinética / farmacodinâmica antimicrobiana e bactérias Gram-negativas multirresistentes.

Breakpoint Breakdown - Lablogatory 5

-James Sanders, PharmD, PhD, é um especialista em farmácia de doenças infecciosas e professor assistente no Southwestern Medical Center da University of Texas em Dallas, Texas. Seus interesses acadêmicos e de pesquisa estão focados em bactérias Gram-negativas multirresistentes, infecções de sítio cirúrgico e farmacoterapia de HIV.

Breakpoint Breakdown - Lablogatory 6

-Andrew Clark, PhD, D (ABMM) é professor assistente no UT Southwestern Medical Center no Departamento de Patologia e diretor associado do laboratório de microbiologia do Clements University Hospital. Ele completou uma bolsa de pós-doutorado credenciada pelo CPEP em Microbiologia Médica e de Saúde Pública no National Institutes of Health e está interessado em susceptibilidade antimicrobiana e fisiopatologia anaeróbia.

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